Учёные из Института генной терапии Сан-Раффаэле Телетон в Милане выявили, что использование технологии CRISPR-Cas9 для редактирования генов может привести к воспалительным и возрастным изменениям в гемопоэтических стволовых клетках крови. Результаты их работы опубликованы в журнале Cell Reports Medicine.
Технология гомологичной репарации (HDR) в редактировании стволовых и предшественников клеток крови (HSPC) рассматривается как перспективный метод для лечения наследственных заболеваний. Однако, несмотря на удачные результаты в лабораториях, перенос этой технологии в клиническую практику остаётся сложной задачей.
Недавние исследования продемонстрировали, что использование CRISPR-Cas9 совместно с AAV6-векторами вызывает интенсивный ответ на повреждение ДНК и активирует воспалительные сигнальные пути, включая p53 и IL-1/NF-κB. Это запускает процессы, аналогичные старению клеток, что отрицательно сказывается на их способности восстанавливать кроветворную систему после трансплантации.
«Мы нашли, что некоторые отредактированные клетки проявляют признаки преждевременного старения», — объясняет исследователь доктор Ди Микко. Это может снизить долговременную эффективность генной терапии.
Доктор Анастасия Конти, первый автор работы, подчеркнула, что признаки старения сохраняются даже спустя месяцы после трансплантации. «Наши результаты показывают, что клетки «запоминают» вмешательство, и возникающие нарушения являются стойкими», — отметила она.
В целях снижения этого эффекта, учёные испытали два метода: временное подавление активности p53 и использование противовоспалительного препарата анакинры, блокатора рецептора IL-1, уже одобренного для клинического применения.
Оба подхода показали обнадёживающие результаты, уменьшив признаки старения клеток и усилив их способность восстанавливать здоровую кроветворную систему в доклинических испытаниях. Более того, анакинра также сократила генетическую нестабильность, уменьшая риск мутаций, таких как крупные делеции и транслокации генов.