Исследователи из Института биоинженерии Каталонии впервые подробно описали механизмы запуска образования амилоидных бляшек в мозге, которые являются ключевым признаком болезни Альцгеймера. Они обнаружили, что изменения в структуре пептида Aβ42 играют решающую роль в развитии заболевания. Результаты их работы были опубликованы в журнале Science Advances.
В рамках своего исследования, ученые проанализировали более 140 тысяч вариантов пептида Aβ42, форма бета-амилоида, который способен образовывать токсичные фибриллы в мозге. Эти накопления играют центральную роль в развитии болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.
Используя технологии крупномасштабной геномики, генетически модифицированные дрожжевые клетки и методы машинного обучения, ученые изучили, как изменения в структуре пептида влияют на процесс его агрегации в фибриллы. Особое внимание было уделено изучению переходного состояния — энергетически нестабильной фазы, предшествующей формированию амилоидных структур. Хотя такое состояние возникает редко, мутации могут увеличивать его вероятность.
Команда исследователей создала карту энергетической агрегации, показывающую, какие мутации сильнее всего влияют на процесс. Исследование выявило, что критическую роль играет С-концевая область пептида, гидрофобный сегмент, в котором начинается формирование фибрилл. Взаимодействия в этой области становятся ключевыми для запуска патологического процесса.
Эта карта является первой в своём роде и подробно демонстрирует, как мутации изменяют поведение пептида в переходном состоянии. По мнению исследователей, предотвращение образования этого состояния может стать новой стратегией разработки терапии против болезни Альцгеймера.
«Мы впервые смогли количественно оценить влияние десятков тысяч мутаций и получить полную карту энергетического ландшафта агрегации бета-амилоида. Это открывает новые возможности для поиска подходов к лечению. Использованные методы могут быть применены и для изучения белковых взаимодействий при других заболеваниях», — отметили авторы исследования.
Ранее был предложен доступный метод защиты от болезни Альцгеймера.